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Avances en el tratamiento de los sarcomas de partes blandas

24-03-2023


 

RESUMEN

En estos últimos años se han publicado novedades en el tratamiento de los sarcomas de partes blandas (SLP), las más llamativas en relación con alteraciones moleculares presentes en algunos –pocos sarcomas–, pero que, de estar presentes, implican tratamientos dirigidos a esas alteraciones moleculares con mejores datos de eficacia y seguridad. En leiomiosarcomas uterinos y no uterinos es de especial interés la combinación de doxorubicina y trabectedina en el tratamiento de los leiomiosarcomas, puesto que es un tratamiento con mejoría en SLP y una alta tasa de respuestas en esta población de pacientes. En cuanto a España, en estos últimos años se han establecido centros de referencia en sarcomas, en total siete en toda la geografía española que, sin duda alguna, van a contribuir a una mejora cualitativa en el manejo multidisciplinar desde el diagnóstico y el tratamiento de los sarcomas de partes blandas a lo largo de toda la historia natural de estas enfermedades. Por último, la publicación del Cancer Genome Atlas en varios subtipos de sarcomas de partes blandas puede ayudar a encontrar nuevas vías de abordaje terapéutico de los sarcomas de partes blandas.

INTRODUCCIÓN

Los sarcomas de partes blandas son tumores raros. Se estima que constituyen del 1,5 al 3 % de todos los cánceres (1). Extrapolamos estos datos de otras poblaciones, puesto que en España no disponemos de datos de registros nacionales. Pueden ocurrir a cualquier edad, aunque pueden diagnosticarse más en adolescentes y adultos jóvenes. La localización de los sarcomas de partes blandas puede ser en cualquier zona del cuerpo; las extremidades son la localización más frecuente, seguida del tronco, retroperitoneo, cabeza y cuello, y vísceras. En la actualidad se han descrito más de 100 subtipos de sarcomas de partes blandas (2).

El manejo del paciente con sarcoma de partes blandas debe ser multidisciplinar, comentando el caso en el comité multidisciplinar de sarcomas incluso antes de realizar la biopsia diagnóstica para determinar la mejor estrategia diagnóstico-terapéutica. Es fundamental enviar a los pacientes a centros de referencia en sarcomas. Se ha demostrado que la derivación de pacientes a centros de referencia en sarcomas, con comités multidisciplinares de sarcomas, mejora tanto el control local como la supervivencia del paciente (3-7).

El tratamiento de los sarcomas de partes blandas localizados se basa en cirugía oncológica, a la que se puede añadir un tratamiento multimodal con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria y radioterapia preoperatoria o posoperatoria. En el contexto de los sarcomas de partes blandas localizados, hemos tenido novedades tanto en radioterapia como en quimioterapia neoadyuvante en los últimos años.

El tratamiento de los sarcomas de partes blandas metastásicos se basa en quimioterapia, el llamado “tratamiento sistémico”, si bien, se podría valorar alguna estrategia quirúrgica o añadir tratamiento con radioterapia en casos concretos.

En este artículo se revisarán datos recientes sobre los avances en el tratamiento sistémico de los sarcomas de partes blandas, presentados en los últimos congresos internacionales o publicados en la literatura en los últimos años.

CENTROS DE REFERENCIA EN SARCOMAS EN ESPAÑA (CSUR)

La creación de centros de referencia en sarcomas en España ha supuesto un avance para los pacientes con sarcomas. Actualmente contamos con siete de estos centros. En 2017 el Ministerio de Sanidad nombró cinco centros en España como Centros, Servicios y Unidades de Referencia (CSUR) en sarcomas: Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla), Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid), Hospital Clínico San Carlos (Madrid), Hospital de la Santa Creu y San Pau (Barcelona) e Instituto Catalán de Oncología (ICO) Bellvitge (Barcelona); en 2019, el Ministerio de Sanidad nombró dos CSUR más: Hospital Universitari i Politècnic La Fe (Valencia) y Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona) (8).

La razón de ser de los CSUR de sarcomas en España es centralizar el cuidado de los pacientes con sarcomas para mejorar todos los aspectos relacionados con su atención y tratamiento a lo largo de la historia natural de su enfermedad, sobre todo el manejo diagnóstico-terapéutico. Tal y como se ha indicado en la introducción, la derivación de los pacientes con sarcoma a centros de referencia impacta en el control local y en la supervivencia global del paciente con sarcoma (3-7). En la tabla I podemos encontrar un resumen con las publicaciones al respecto. En España, la derivación de pacientes a centros de referencia no es obligatoria, tal y como ocurre en otros países como Reino Unido o Francia, pero es un gran avance para los pacientes con sarcoma que nos sitúa cerca de la situación en otros países de nuestro entorno.

 

Tabla I. Publicaciones sobre centros de referencia en sarcomas

Estudio (país)

Objetivo

Objetivos

Resultados

Bhanghu AA, et al. (Reino Unido) (3)

Centro especializado

vs. hospital general 

Supervivencia libre de Recidiva a 5 años: 39 % vs. 19 % 

Supervivencia global: HR 0,59 en alto riesgo

Centralización mejora control local y supervivencia 

Paszat L, et al. 

(Canadá) (4)

Buscar predictor subrogado para los centros expertos en base a una serie poblacional

Riesgo de muerte x 1,4

Riesgo de amputación x 3 si el paciente no es tratado en un centro experto en los primeros 3 meses

Es aconsejable referir a los pacientes con sarcomas en los primeros 3 meses

Trovik C, et al. (Suecia) (5)

Registro escandinavo

TAC/RM precirugía: 35 vs. 80 % 

Margen amplio: 11 vs. 66 % 

Recidiva local: 0.7 vs. 0,2 

Mejora de resultados con políticas de referencia

Ray-Coquard I, et al. (Francia) (6)

Valorar la adecuación a las guías de buena práctica clínica

La valoración prequirúrgica en un comité multidisciplinar predice la conformidad con las guías y mejor control local

El manejo en el comité multidisciplinar mejora los resultados

Wiklund T, et al. (Finlandia) (7)

Comparar resultados tras la implantación del comité multidisciplinar

Recidiva local: 48 vs. 13 % 

Supervivencia libre de recidiva: 36 vs. 69 % 

Mejores resultados en los centros con comité multidisciplinar

 

TCGA EN SARCOMAS Y NUEVA CLASIFICACIÓN DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS)

El atlas genómico en sarcomas o The Cancer Genome Atlas (TCGA) se publicó en 2017, analiza 206 muestras tumorales de seis tipos de sarcomas: leiomiosarcoma, liposarcoma desdiferenciado, sarcoma pleomórfico indiferenciado, mixofibrosarcoma, tumor maligno de la vaina de nervio periférico y sarcoma sinovial (9). Aunque solo se caracterizaron muestras de seis subtipos de sarcomas, este análisis pormenorizado en sarcomas abre una puerta al desarrollo futuro de nuevas terapias en sarcomas.

En 2020 se publicó la nueva clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS o WHO, por la sigla en inglés de World Health Organisation). Esta nueva clasificación aumentó los subtipos de sarcomas de partes blandas a 117 entidades, el sarcoma indiferenciado de células redondas de partes blandas y de los huesos pasa a subdividirse en cuatro entidades, se da aún más importancia a la experiencia del patólogo para el diagnóstico de sarcomas y se introduce la importancia del diagnóstico molecular para caracterizar los sarcomas (determinaciones de MDM2, FUS, CIC, etc.) (2).

Los paneles moleculares son cada vez menos costosos, pero siguen sin estar disponibles para muchos pacientes; esto es, existen problemas serios de acceso y equidad, así como de acceso a terapias diana modernas, que esperemos puedan resolverse en los próximos meses o muy pocos años.

En la tabla II se presenta una tabla con dianas moleculares actuales en sarcomas con sus correspondientes tratamientos posibles. Algunos los desarrollaremos a lo largo de este artículo.

 

Tabla II. Dianas moleculares en sarcomas de partes blandas y potenciales tratamientos

Diana molecular en sarcomas de partes blandas

Tratamiento

Sarcomas de la íntima

Inhibidores MDM2

Liposarcoma desdiferenciado

Inhibidores de MDM2

Inhibidores CDK4 (palbociclib, abemaciclib)

Deleción en CDKN2A/B

Inhibidor en CDK4/6

Alteraciones en vía PI3K/ACT

Inhibidores de mTOR

Alteración en NTRK

Larotrectinib, entrectinib

Alteraciones en RET

Selpercatinib

Fuente: Elaboración propia.

 

NEOADYUVANCIA EN SARCOMAS DE PARTES BLANDAS

En el artículo que publicamos en la revista Revisiones en Cáncer en 2018, estábamos pendientes de la publicación del estudio de NBTXR3 (10). NBTXR3 es una suspensión de nanopartículas de óxido de hafnio (diámetro de 50 nm) que, activadas por la radioterapia, liberan radicales libres de oxígeno que pueden incrementar el efecto deletéreo de la radioterapia. Estas nanopartículas son inyectadas en el volumen tumoral previo al inicio de tratamiento con radioterapia.

NBTXR3 fue testado en sarcomas de partes blandas de extremidades y tronco en un ensayo clínico de fase II/III en el que se aleatorizaron a 180 pacientes a recibir tratamiento preoperatorio con NBTXR3 en combinación con radioterapia o radioterapia exclusiva. El estudio alcanzó su objetivo primario: la respuesta completa patológica en los pacientes tratados con NBTXR3 y radioterapia fue mayor (16 %) frente a los tratados con radioterapia exclusiva (8 %) p = 0,044. NBTXR3 aumentó significativamente en un 20 % la resección con márgenes libres “R0” frente a radioterapia exclusiva (p = 0,042). El tratamiento con NBTXR3 fue seguro con hipotensión en 6 de 89 pacientes (7 %) y sin empeorar la cicatrización de la herida postoperatoria. Estas nanopartículas no están disponibles en el momento actual para uso en la práctica diaria (11).

El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante se utiliza en aquellos sarcomas de extremidad voluminosos, de grado 3 –de manera selectiva, grado 2 también– con la intención de “facilitar” la cirugía y tratar la potencial enfermedad metastásica microscópica. Para esta estrategia neoadyuvante se utiliza la combinación de antraciclinas –doxorubicina, epirubicina– e ifosfamida en un intento de conseguir mayor tasa de respuesta y control de la enfermedad. Se ha testado la “terapia guiada por histotipo” en neoadyuvancia; esto es, administrar un tratamiento de quimioterapia con fármacos diferentes en función de la histología: liposarcoma mixoide de alto grado, leiomiosarcoma, sarcoma sinovial, tumor maligno de la vaina de nervio periférico o sarcoma pleomórfico, pero el resultado no es mejor que la combinación de epirubicina e ifosfamida, salvo en un subtipo de sarcomas: liposarcoma mixoide de alto grado (12). Los datos de la cohorte de expansión en este subgrupo (110 pacientes) fueron comunicados en el congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO 2022). La administración de trabectedina preoperatoria demostró que su efectividad no es inferior que la combinación de epirubicina e ifosfamida en el contexto preoperatorio (13), por este motivo, la trabectedina puede ser una alternativa terapéutica en el contexto neoadyuvante en un liposarcoma mixoide de alto grado.

En el ámbito de los sarcomas retroperitoneales, la radioterapia preoperatoria seguida de cirugía se ha testado frente a cirugía primaria en el estudio STRASS (EORTC 62092). Este estudio de fase III incluyó 266 pacientes en aleatorización 1:1 a recibir radioterapia de 50,4 Gy en fracciones de 1,8 Gy seguido de cirugía del tumor primario frente a cirugía del tumor primario. Administrar radioterapia antes de la cirugía en sarcomas retroperitoneales no logró alcanzar el objetivo principal del estudio de mejorar la supervivencia libre de recaída abdominal, que fue de 4,5 años en radioterapia y cirugía frente a 5 años en cirugía exclusiva (hazard ratio [HR]: 1,01; intervalo de confianza [IC] 95 %: 0,71-1,44) (14), por lo que esta estrategia no constituye un cambio del estándar de tratamiento en sarcomas retroperitoneales.

Por su parte, el estudio internacional STRASS2 (NCT04031677, EudraCT 2019-003543-30), potencialmente de cambio en la práctica clínica, está actualmente estudiando si el tratamiento quimioterápico neoadyuvante en leiomiosarcomas y liposarcomas de alto grado retroperitoneales aumenta el control de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes. El estudio está reclutando pacientes desde 2019.

TRATAMIENTOS EN PRIMERA LÍNEA DE SARCOMAS DE PARTES BLANDAS

A principios de 2023, disponemos de un nuevo estándar de tratamiento en primera línea en pacientes con leiomiosarcoma tanto uterino como de partes blandas. El estudio LMS-04, estudio de fase III, prospectivo, aleatorizado, realizado por el grupo francés de sarcomas, comparó doxorubicina a 75 mg/m2 intravenosos (iv) frente a doxorubicina 60 mg/m2 y trabectedina 1,1 mg/m2 durante 6 ciclos iv y, posteriormente, trabectedina de mantenimiento a dosis 1,1 mg/m2 durante 17 administraciones más. En este estudio participaron 150 pacientes (67 con leiomiosarcoma uterino y 83 con leiomiosarcoma de partes blandas). El objetivo principal de este estudio de superioridad fue la supervivencia libre de progresión (SLP). La combinación de doxorubicina y trabectedina demostró superioridad en SLP frente a doxorubicina: 12,2 meses frente a 6,2 meses (HR: 0,41; IC 95 %: 0,29-0,58; p < 0,0001). La toxicidad fue la esperable, mayor con la combinación de doxorubicina y trabectedina, con toxicidad hematológica de grado 3-4: neutropenia 13 % con doxorubicina frente al 80 % con doxorubicina y trabectedina, anemia 5 % vs. 31 %, trombopenia 0 % vs. 47 % y fiebre neutropénica 9 % vs. 28 % (15). Los linfocitos infiltrantes de tumor y los macrófagos (TILM) pueden ser un factor pronóstico y posiblemente predictivo de la respuesta a doxorubicina y trabectedina, esto está pendiente de demostrar en el global de la población incluida en LMS-04. Los datos de supervivencia global (SG) aún no están disponibles por falta de madurez de los datos, pero esta diferencia en SLP no se había visto previamente en ningún tratamiento en primera línea en comparación con doxorubicina. Además, la eficacia en términos de tasa de remisiones, SLP y SG ha sido congruente con el estudio antecesor previo de fase II, el estudio LMS-02 (16).

Un ejemplo de un estudio que intentó demostrar superioridad en primera línea de tratamiento frente a doxorubicina fue el estudio ANNOUNCE, estudio de fase III en primera línea de sarcomas de partes blandas que analizó el tratamiento con doxorubicina en monoterapia a 75 mg/m2 iv cada 21 días frente a doxorubicina 75 mg/m2 iv cada 21 días combinada con olaratumab 20 mg/kg en el primer ciclo y 15 mg/m2 en el segundo ciclo y sucesivos. La combinación no logró alcanzar el objetivo primario del estudio: SG de 19,4 meses vs. 20,4 meses (combinación vs. doxorubicina en monoterapia); HR: 1,05; IC 95 %: 0,84-1,30), p = 0,69. Estos datos fueron publicados en el congreso de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2019 y supusieron una auténtica decepción en la comunidad científica, puesto que los datos de los que se disponía del estudio de fase II eran realmente buenos, con impacto de la combinación de doxorubicina y olaratumab frente a doxorubicina tanto en SLP como en SG (17,18). Aunque fuese un estudio negativo, este estudio utilizaba como terapia de soporte dexrazoxane, un protector cardiaco a dosis 1:10 (dexrazoxane:doxorubicina). Recomendamos que esta terapia de soporte sea utilizada en los pacientes con sarcoma que reciban antraciclinas, puesto que la insuficiencia cardiaca puede ser un evento que repercuta negativamente en la calidad de vida de los pacientes a corto y medio-largo plazo.

El estudio TOLERANCE o EORTC 1976 (EudraCT 2021-000125-27 NCT 04780464) está actualmente en marcha en pacientes ancianos y frágiles; su objetivo principal es la calidad de vida del paciente en las primeras semanas de tratamiento. El tratamiento de doxorubicina en monoterapia puede ser muy tóxico en pacientes frágiles, por lo que este estudio intentará dilucidar si puede haber una alternativa terapéutica en primera línea en pacientes con sarcoma de partes blandas. Se compara el tratamiento con doxorubicina 75 mg/m2 iv cada 21 días, doxorubicina metronómica semanal 12 mg/m2 y ciclofosfamida oral con prednisona o prednisolona metronómica. Este estudio abrió el primer centro en abril de 2022 y está actualmente reclutando pacientes.

LIPOSARCOMA DESDIFERENCIADO

INHIBICIÓN DE TRANSPORTE NUCLEAR DE PROTEÍNAS

Selinexor es una pequeña molécula que administrada por vía oral inhibe de manera selectiva la exportina 1 (XPO1), una proteína transportadora clave en el transporte de sustancias del núcleo al citoplasma. La inhibición de XPO1 genera una acumulación en el núcleo de la célula tumoral de p53, la proteína del retinoblastoma, p21, p27, BRCA1/2, FOXO, survivina y otras proteínas supresoras de tumores. La acumulación de estas proteínas supresoras de tumores en el núcleo reestablece la actividad de los checkpoints del ciclo celular, induciendo parada del crecimiento y consecuente apoptosis en las células tumorales (19). En un ensayo clínico de fase I en pacientes con sarcomas pretratados, siete de los pacientes que mostraron estabilizaciones de la enfermedad duraderas tenían diagnóstico de liposarcoma desdiferenciado, lo cual representaba casi la mitad de la población incluida en el estudio (20).

Dados los resultados en liposarcoma desdiferenciado, se puso en marcha el estudio SEAL, estudio de fase II-III en esta subpoblación de pacientes. Selinexor a dosis de 60 mg dos veces por semana comparado con placebo logró alcanzar el objetivo principal del estudio, prolongando en 0,7 meses la SLP (2,1 vs. 2,8 meses, HR: 0,70, IC 95 %: 0,52-0,95) (21). Aunque este resultado es estadísticamente significativo y. a pesar de que en el estudio participó una población muy pretratada, no podemos decir que sea clínicamente relevante. máxime con un fármaco con una relativa elevada toxicidad: náuseas en el 80 % de los pacientes, 6 % de grado 3; anorexia en el 60,4 %, 7,5 % de grado 3 y astenia en el 51,3 % de los pacientes, 6,4 % de grado 3 (21).

MILADEMETAN

Milademetan (RAIN-32) es una molécula pequeña que actúa como inhibidor selectivo de la interacción entre Murine Double Minute 2 (MDM2) —regulador negativo de p53— y p53, activa la función de p53 como “guardián del genoma” y, por ende, la apoptosis inducida por p53. Este fármaco ha sido testado en un estudio de fase I y se ha definido la dosis de 260 mg por vía oral (vo) una vez al día los días 1-3 y 15-17 de cada 28 días como dosis recomendada para posteriores estudios. En este estudio se incluyeron 55 pacientes con liposarcoma desdiferenciado y se logró una tasa de control de la enfermedad de más de 12 meses en 11 de los pacientes incluidos con un perfil de toxicidad aceptable, fundamentalmente hematológica (22). Por este motivo se está desarrollando un estudio de fase III de registro, actualmente se está reclutando pacientes (NCT04979442).

BI 907828

Es otra pequeña molécula que actúa bloqueando la interacción entre MDM2 y p53, restableciendo la función de p53. Esta molécula ha sido probada en un estudio de fase I en el que se incluyeron 94 pacientes, en 12 de estos pacientes se consiguió una respuesta parcial, 5 de ellos tenían un liposarcoma bien diferenciado y 4 tenían un liposarcoma desdiferenciado (23). Teniendo en cuenta estos datos en liposarcoma desdiferenciado, se está llevando a cabo un ensayo de fase II/III (Brightline-1) en comparación con doxorubicina en primera línea en liposarcoma desdiferenciado; el estudio actualmente está reclutando pacientes (NCT05218499).

TUMOR DESMOIDE

El tumor desmoide es un sarcoma de partes blandas con agresividad local, cuyo comportamiento es impredecible. El tratamiento puede variar en función del comportamiento del tumor: puede englobar desde seguimiento activo con posibilidad de disminución espontánea del tamaño tumoral, tratamiento quirúrgico o tratamiento sistémico (24).

En caso de que el paciente requiera tratamiento sistémico, disponemos de varias alternativas terapéuticas que se han estudiado en ensayos clínicos: sorafenib 400 mg cada 12 horas (estudio Alliance A091105, fase III) (25), pazopanib 800 mg al día (estudio DESMOPAZ, fase II) (26) y, recientemente, un inhibidor de gammasecretasa: nirogacestat 150 mg cada 12 horas. Nirogacestat ha sido probado en un estudio de fase III, en el que se incluyeron 142 pacientes, comparado frente a placebo en primera línea o tras progresión a un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) previo; el estudio permitía que los pacientes aleatorizados a placebo pudiesen recibir nirogacestat a la progresión. Nirogacestat no alcanzó la mediana de SLP (objetivo principal del estudio) frente a los 15,1 meses del placebo (HR: 0,29 [0,15-0,55], p < 0,001, IC 95 %) (27). Sorprende que nirogacestat haya sido analizado frente a placebo en lugar de frente a un TKI como sorafenib o pazopanib, cuya eficacia en esta población de pacientes con tumor desmoide ya ha sido probada en estudios de fase II o III. Como efectos secundarios se describieron diarrea (84 %), náuseas (54 %), astenia (51 %), hipofosfatemia (42 %), rash (32 %); la mayoría de ellos fueron de grado 1 o 2. Cabe destacar que en 27 de las 36 pacientes premenopáusicas en tratamiento con nirogacestat experimentaron disfunción ovárica, que se resolvió en 20 de ellas (74 %) (27).

SARCOMA DE EWING

El sarcoma de Ewing es uno de los sarcomas óseos (también puede ser extraóseo) más frecuentes y con peores datos de supervivencia en caso de recidiva tumoral. Actualmente no hay un tratamiento estándar en recaída de sarcoma de Ewing, por lo que el estudio rEECur se diseñó como un estudio aleatorizado de cuatro brazos para definir el tratamiento estándar en recaída de sarcoma de Ewing. En este estudio se incluyeron pacientes pediátricos y adultos (4-50 años), asignándose a tratamiento con: topotecan y ciclofosfamida (TC), irinotecán y temozolamida (IT), gemcitabina y docetaxel (GD) o ifosfamida a altas dosis (I). El diseño del estudio se inició con el reclutamiento en los cuatro tipos de tratamiento y se fueron descartando tratamientos en función de los resultados intermedios. Así, GD fue la combinación con peores datos de eficacia en el primer análisis intermedio, por lo que se cerró el reclutamiento en esta rama en noviembre de 2018. En el segundo análisis intermedio se cerró el reclutamiento en la rama de IT (marzo de 2020) y continuó el reclutamiento en TC e I. Las comparaciones de supervivencia entre tratamientos se realizaron entre TC e I: SLP de 3,7 vs. 5.7 meses y SG de 10,4 vs. 16,8 meses, siendo, por tanto, superior el tratamiento con ifosfamida a altas dosis (28). En la práctica clínica estos datos pueden ayudar a tomar decisiones terapéuticas, pero ha de tenerse en cuenta que no todos los pacientes son subsidiarios de tolerar un tratamiento con ifosfamida a altas dosis. Este estudio supone un avance al haberse podido realizar un estudio comparativo de estas terapias en esta población de pacientes, aunque es complicado poder establecer, en el global de la población adulta con sarcoma de Ewing recurrente, la terapia secuencial óptima.

 FÁRMACOS FRENTE A DIANA MOLECULAR

INHIBIDORES DE NTRK

La realización de un cribado molecular en los pacientes con sarcomas de partes blandas puede ayudar a un tratamiento personalizado de los pacientes. Sabemos que existen fusiones o reordenamientos de Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase (NTRK) en hasta un 1 % de todos los sarcomas. Actualmente disponemos de dos fármacos inhibidores de la diana NTRK: larotrectinib y entrectinib. Ambos fármacos poseen un perfil de toxicidad excelente.

Larotrectinib de 100 mg por vía oral cada 12 horas tiene datos de tres estudios de fase I/II en adultos y niños con cánceres y fusiones en NTRK. Disponemos de los últimos datos actualizados en el congreso de la European Society of Medical Oncology (ESMO) de 2022 y en el congreso mundial de sarcomas de la Connective Tissue Oncology Society (CTOS) celebrado en Vancouver en noviembre de 2022. Sabemos que el 42 % de los pacientes incluidos en los estudios de larotrectinib tenían un diagnóstico de sarcoma con fusión NTRK, concretamente: dos con sarcomas óseo (un condrosarcoma y un sarcoma óseo no especificado —NOS—), cuatro (11 %) con GIST y 30 con sarcoma de partes blandas (83 %): NOS (8), tumor maligno de la vaina de nervio periférico (6), sarcomas fusocelulares (4), sarcoma epitelioides (3), miopericitoma (2), sarcoma estromal (2), tumor miofibroblástico inflamatorio (2), fibrosarcoma (1), liposarcoma desdiferenciado (1), sarcoma sinovial (1) (29). Larotrectinib ha obtenido una tasa de respuestas en pacientes adultos con sarcomas del 58 % (IC 95 %: 41-74): 7 respuestas completas (19 %), 14 respuestas parciales (39 %), 12 enfermedad estable (33 %). Solo dos pacientes presentaron progresión de la enfermedad (6 %). La mediana de tiempo a la respuesta fue de tan solo 1,8 meses (rango 0,9-3,5). La mediana de SLP fue de 28,3 meses (IC 95 %: 7,6-55,7); y la mediana de SG no se alcanzó (IC 95 %: 38,3 – no alcanzado). Larotrectinib presentó como efecto secundario más frecuente el incremento de peso, sin que ningún paciente tuviese que abandonar el tratamiento por toxicidad (30).

En CTOS 2022 se comunicó una actualización de entrectinib en pacientes con sarcomas con fusiones en NTRK 1, 2 o 3. Los datos comunicados fueron de 26 pacientes con los siguientes subtipos de sarcomas: sarcoma fusocelular (5), leiomiosarcoma (2), GIST (2), angiosarcoma (1), adenosarcoma de cérvix (1), condrosarcoma (1), sarcoma del estroma endometrial (1), sarcoma de células dentríticas foliculares (1), tumor maligno de la vaina de nervio periférico (1), tumor miofibroblástico inflamatorio (1) y “otros sarcomas” (10). La tasa de respuestas en toda esta población de sarcomas fue del 57,7 % (n = 15/26; IC 95 %: 36,9-76,7), con tres pacientes que alcanzaron respuesta completa y 12 lograron respuestas parciales. La mediana de duración de la respuesta fue de 15 meses (IC 95 %: 4,6 – no alcanzada), con una mediana de SLP de 10,1 meses (IC 95 %: 6,3-13,7) y una mediana de SG de 18,7 meses (IC 95 %: 14,5 – no alcanzada). Cabe destacar que estos pacientes con sarcomas habían recibido tratamiento previo con una línea (8 pacientes: 30,8 %), dos líneas (5: 10,2 %), tres líneas (2: 7,7 %), cuatro líneas previas (2: 7,7 %), y nueve pacientes (34,6 %) fueron los tratados en primera línea con entrectinib. Estos datos de eficacia son excelentes, máxime teniendo en cuenta que dos de los pacientes incluidos tenían metástasis en el sistema nervioso central. Entrectinib fue, generalmente, bien tolerado: un 32,4 % de los pacientes presentaron como efectos adversos mareo, fatiga, aumento de la creatinina, aumento de peso o diarrea; solo se requirió la reducción de la dosis en un 18,4 % de los pacientes y tan solo interrupción definitiva en un 5,4 % (31).

Por todos estos datos, el consenso de expertos formado por oncólogos y patólogos especialistas en sarcomas de diferentes países recomienda, al menos, realizar inmunohistoquímica de NTRK en pacientes con sarcomas localmente avanzados, irresecables o metastásicos para poder detectar aquellos pacientes que pueden beneficiarse de tratamiento con inhibidores de NTRK (32).

INHIBIDORES DE RET

Selpercatinib es un TKI, inhibidor altamente selectivo de RET que ha mostrado eficacia y seguridad en el estudio LIBRETTO-001 en el que se incluyeron 41 pacientes con tumores que contaban con fusión en RET (tres de ellos con diagnóstico de sarcomas), a los cuales se añadieron 343 pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas o cáncer de tiroides con fusiones en RET en progresión a, al menos, una línea previa de tratamiento (hasta 9 líneas previas). De los 41 pacientes incluidos, la tasa de respuesta fue de un 44 % (IC 95 %: 28-60) con una mediana de duración de la respuesta de 24,5 meses (IC 95 %: 9,2 - no alcanzada). En este estudio se incluyeron tres pacientes con sarcomas, dos de ellos obtuvieron beneficio clínico: uno respuesta parcial y uno estabilización de la enfermedad. Si bien es cierto que el número de pacientes con sarcomas incluidos en este estudio fue minoritario, esta población de pacientes con sarcomas y fusión en RET puede beneficiarse de tratamiento dirigido a esta alteración con un perfil de toxicidad aceptable: edema, diarrea, astenia, boca seca, hipertensión, etc. en el 25 % de los pacientes, efectos adversos manejables (33).

Es importante destacar que la Food and Drug Administration (FDA, por su sigla en inglés) ha aprobado el uso de selpercatinib en cualquier paciente con un tumor con fusión en RET, incluidos sarcomas (34). En España, esta aprobación “tumor-agnóstica” no se ha concedido, de momento.

CRIZOTINIB EN TUMOR MIOFIBROBLÁSTICO INFLAMATORIO

El estudio EORTC 90101, estudio Create, analizó crizotinib de 250 mg cada 12 horas en 20 pacientes con tumor miofibroblástico inflamatorio tanto con deleción en ALK (12) como sin deleción de ALK (8). Crizotinib logró una tasa objetiva de respuestas del 66,7 % en los pacientes con deleción de ALK y del 14,3 % sin deleción de ALK. La SLP fue de 18 meses (IC 95 %: 4,0 - no alcanzada) en los pacientes con deleción de ALK y 14,3 meses (IC 95 %: 1,2-31,1) en los pacientes sin deleción de ALK (35-37). Es importante destacar que crizotinib tiene actividad tanto en pacientes con deleción en ALK como sin ella.

Sin embargo, crizotinib fue probado también en otros subgrupos de pacientes con sarcomas como sarcoma de células claras o sarcoma alveolar de partes blandas, sin lograr establecerse como una alternativa terapéutica en estos subgrupos de sarcomas.

 

CONCLUSIONES

Los sarcomas de partes blandas son tumores raros y ultra-raros, con múltiples subtipos heterogéneos y moleculares, que requieren de un abordaje diagnóstico y terapéutico experto. El establecimiento de centros de referencia (CSUR) en sarcomas en España es un gran avance, cuyo objetivo es mejorar el manejo diagnóstico-terapéutico de los pacientes con sarcomas.

Los tratamientos “dirigidos” a una diana molecular en sarcomas constituyen un avance relevante en el tratamiento de los sarcomas de partes blandas. Los tratamientos en subtipos específicos como el tumor desmoide o el liposarcoma desdiferenciado o en el contexto neoadyuvante o en primera línea, como es el caso de los leiomiosarcomas uterinos y no-uterinos, también son avances destacados en estos últimos años.

 

BIBLIOGRAFÍA

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